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埃克替尼|凯美纳 Icotinib 说明书及副作用

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Skidaftilaria 发表于 2017-6-2 13:36:21 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式

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埃克替尼|凯美纳 Icotinib 说明书

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药物:埃克替尼|凯美纳 Icotinib

中国上市情况:凯美纳已上市

靶点:凯美纳靶点EGFR

治疗:凯美纳用于化疗失败的非小细胞肺癌

不良反应:凯美纳不良反应较轻

沙发
 楼主| Skidaftilaria 发表于 2017-6-2 13:36:36 | 只看该作者
凯美纳名称:
药品名称:盐酸埃克替尼片
别    名:凯美纳
外文名称:Icotinib Hydrochloride Tablets
是否处方药:处方药
板凳
 楼主| Skidaftilaria 发表于 2017-6-2 13:36:46 | 只看该作者
凯美纳成分:
凯美纳主要成份为盐酸埃克替尼
  凯美纳化学名称:4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4盐酸盐。
  凯美纳化学结构式:
  凯美纳分子式:C22H21N3O4·HCl
  凯美纳分子量:427.88
地板
 楼主| Skidaftilaria 发表于 2017-6-2 13:36:54 | 只看该作者
凯美纳适应症:       
凯美纳单药适用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。(见【凯美纳临床试验】)
  凯美纳单药可试用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC),既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。
  不推荐凯美纳用于EGFR野生型非小细胞肺癌患者。
5#
 楼主| Skidaftilaria 发表于 2017-6-2 13:37:03 | 只看该作者
凯美纳规格:
凯美纳125mg
6#
 楼主| Skidaftilaria 发表于 2017-6-2 13:37:11 | 只看该作者
凯美纳用法用量:
凯美纳的推荐剂量为每次125mg(1片),每天三次。口服,空腹或与食物同服,高热量食物可能明显增加凯美纳药物的吸收(见【凯美纳药代动力学】)。
  凯美纳剂量调整:当患者出现不能耐受的皮疹、腹泻等不良反应时,可暂停(1-2周)凯美纳用药直至症状缓解或消失;随后恢复凯美纳每片125mg(1片),每天三次的剂量;对氨基转移酶轻度升高(ALT[丙氨酸氨基转移酶]及AST[天门冬氨酸氨基转移酶]低于100 IU/L)的患者可继续服凯美纳但应密切监测;对氨基转移酶升高比较明显(ALT及AST在100 IU/L以上)的患者,可暂停凯美纳并密切监测氨基转移酶,当氨基转移酶恢复(ALT及AST均低于100 IU/L,或正常)后可恢复凯美纳给药(见【凯美纳不良反应】)。
  对在不同年龄和性别等患者凯美纳血药浓度资料分析结果显示患者的凯美纳血药浓度不受年龄和性别等因素的影响,故不推荐根据年龄和性别调整凯美纳剂量。
  凯美纳特殊人群:目前尚无针对儿童或孕妇的凯美纳临床研究结果。针对老年患者及肝、肾功能不全患者的凯美纳临床研究正在进行中。
7#
 楼主| Skidaftilaria 发表于 2017-6-2 13:37:25 | 只看该作者
凯美纳不良反应:       
埃克替尼凯美纳的安全性评估主要基于支持注册的凯美纳Ⅲ期临床试验(ICOGEN)以及上市后凯美纳Ⅳ期临床试验收集的凯美纳安全性信息。总体上,埃克替尼凯美纳耐受性良好。
  凯美纳Ⅲ期临床试验
  ICOGEN研究是在既往接受过一个或两个化疗后失败的局部晚期(ⅢB或Ⅳ期)或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中开展的随机、双盲、对照、多中心凯美纳研究。399例受试者按1:1随机接受了盐酸埃克替尼凯美纳片125mg每天三次或ICOGEN吉非替尼250mg每天一次给药。凯美纳最常报告的不良反应为皮疹(40.0%)、腹泻(18.5%)和转氨酶升高(8.0%),绝大多数为Ⅰ-Ⅱ级,一般见于凯美纳服药后1-3周内,通常是可逆性的,无需特殊处理,可自行消失。表1列出了在试验中报道的凯美纳常见不良反应及其严重程度。
另外一项单臂、多中心、Ⅲ期扩展研究(BD-IC-IV01),其研究人群、凯美纳给药方案等均与ICOGEN研究中埃克替尼凯美纳组相同。共127例患者进入安全性分析集,凯美纳总体不良反应发生率为48.8%,凯美纳最常见的不良反应为皮疹(26.0%)、转氨酶升高(14.2%)和腹泻(11.8%),与ICOGEN研究结果一致。
  凯美纳上市后Ⅳ期临床试验
  该凯美纳试验为多中心、单臂、开放性Ⅳ期临床观察研究,以凯美纳安全性观察为主要目的。2011年8月正式启动,截至2013年10月28日,共收集6673例可评价患者的凯美纳安全性信息。凯美纳总体不良反应发生率为31.0%,凯美纳非常常见的不良反应为皮疹,发生率为17.0%,凯美纳常见不良反应为腹泻,发生率为8.3%;均以轻度为主;凯美纳Ⅲ度不良反应发生率为0.5%,未见凯美纳Ⅳ度不良反应,共有19例患者因凯美纳不能耐受毒副反应停药。

凯美纳上市后Ⅳ期研究中共收集到219例EGFR突变患者一线使用埃克替尼凯美纳治疗的安全性数据,凯美纳不良反应发生率为46.6%,凯美纳最常见的不良反应为皮疹(25.6%),腹泻(9.1%),转氨酶升高(3.2%)。 凯美纳不良反应以轻中度为主,凯美纳Ⅲ度及以上不良反应少见。与总体人群相似。
  凯美纳所有临床研究
  以下是所有临床研究中在接受埃克替尼凯美纳125mg单药治疗的患者中观察到的凯美纳不良反应。
  根据以下的术语对凯美纳不良反应的发生率进行分级:非常常见(≥1/10〕;常见(≥1/100,<1/10); 少见(≥1/1,000,<1/100);罕见(≥1/10,000,<1/1000);非常罕见(<1/10,000),包括个例报告。
  这些研究中非常常见的不良反应见表1,其他频率的不良反应分类总结如下。
  凯美纳|消化系统异常
  凯美纳常见不良反应:包括食欲不振、呕吐和腹痛;
  凯美纳少见不良反应:便秘、口腔黏膜炎、大便干燥、黑便、口干、口腔红肿、呕血、胃溃疡和胃胀。
  凯美纳罕见不良反应:溃疡性口炎。
  凯美纳|肾功能异常
  凯美纳少见不良反应:尿蛋白升高、蛋白尿、肌酉干升高、尿白细胞升高、尿常规异常、尿素氮升高、排尿疼痛、肾功能损害。
  凯美纳|肝功能异常
  凯美纳少见不良反应:胆红素升高和谷氨酰转肽酶(GGT)升高。
  凯美纳|呼吸道、胸部异常
  凯美纳少见不良反应:咳嗽、鼻腔干燥、鼻衂、呼吸困难、咯血、上呼吸道感染、鼻内黄痂、肺部感染、咳痰、流涕、声音撕哑、胸部不适、胸腔积液、间质性肺病(ILD)。
  凯美纳|皮肤和皮下组织异常
  凯美纳少见不良反应:甲沟炎、皮肤瘙痒、皮肤干燥、脱皮、手足综合症、指甲改变、皮肤皲裂、脱发、皮肤反应、痤疮、面部危险三角区感染、皮肤水泡、四肢皲裂和色素沉着。
  凯美纳|眼疾
  凯美纳罕见不良反应:眼痛和干眼病。
  凯美纳|血液系统异常
  凯美纳少见不良反应:白细胞下降、中性粒细胞减少、血红蛋白下降、血小板降低、红细胞下降、贫血、舌部游血。
  凯美纳罕见不良反应:白细胞増多。
  凯美纳|神经系统
  凯美纳罕见不良反应:失神和嗜睡。
  凯美纳实验室检查异常
  凯美纳少见不良反应:低钠血症和血糖升高。
  凯美纳|其他
  少凯美纳见不良反应:疼痛、乏力(Ⅰ-Ⅲ级)、发热、头晕、胸闷、过敏、四肢麻木、头痛、味觉改变、下肢水肿、心包积液、心悸、牙齿脱落、肢端肿胀、阳痿,低血压和指端麻木。
  凯美纳|间质性肺炎(ILD)
  ILD是EGFR-TKI类药物治疗中少见但严重的不良反应。在埃克替尼凯美纳的I期临床研究中出现2例疑似ILD患者,其中1例进行了进一步病理检查后,排除了ILD并确认为疾病进展,与研究凯美纳药物无关;另一例因未获得病理检查结果,所以尚无法排除。Ⅲ期试验(ICOGEN)中在埃克替尼凯美纳和吉非替尼组均未出现ILD的患者;单臂Ⅲ期研究中出现1例间质性肺炎,患者凯美纳停药1月后死亡;凯美纳上市后Ⅳ期研究中共报告3例间质性肺炎(ILD),凯美纳停药并予激素积极治疗后2例好转,1例患者凯美纳停药5月后死亡。所有ILD患者既往均接受过至少4个周期化疗,经CT确诊,最短在凯美纳给药后1周出现,最长在凯美纳给药后4个月出现。
8#
 楼主| Skidaftilaria 发表于 2017-6-2 13:37:37 | 只看该作者
凯美纳禁忌:        已知对凯美纳活性物质或凯美纳任一赋形剂有严重过敏反应者。
9#
 楼主| Skidaftilaria 发表于 2017-6-2 13:37:45 | 只看该作者
凯美纳注意事项:       
1.据文献报道,接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的东方人群间质性肺病(ILD)发生率分别为2-3%和1-2%。在支持注册的ICOGEN临床研究中,两组均未观察到发生间质性肺病。在单臂Ⅲ期扩展研究和Ⅳ期研究中分别报告了1例和3例间质性肺炎(详见【凯美纳不良反应】)。间质性肺病患者通常出现急性呼吸困难,伴有咳嗽、低热、呼吸道不适和动脉血氧不饱和等。该症状进展迅速,病情严重,并可致患者死亡。放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影。
  经治医生治疗期间密切监测间质性肺病发生的迹象,如果患者出现新的急性发作或进行性加重的呼吸困难、咳嗽,应中断凯美纳的治疗,立即进行相关检查。当证实有间质性肺病时,应停止凯美纳用药,并对患者进行相应的治疗。
  文献报道,出现间质性肺病的高风险因素包括:吸烟、较差的体力状态(PS≥2)、在CT扫描上正常肺组织覆盖范围≤50%、距非小细胞肺癌诊断时间较短(<6个月)、原有间质性肺炎、年龄较大(≥55岁)、伴有心脏疾病。存在上述高风险因素的患者使用凯美纳治疗时应谨慎。
  2.在凯美纳临床试验和凯美纳上市后使用中已观察到少数患者一过性肝氨基转移酶升高(见【凯美纳不良反应】)。因此,建议定期检查肝功能,特别是在凯美纳用药的前一个月内。肝脏氨基转移酶轻度升高的患者应慎重凯美纳。中度或以上转氨酶升高的患者需暂停凯美纳用药,监测转氨酶直至转氨酶升高缓解或消失可恢复凯美纳用药(见【凯美纳用法用量】)。
  3.如以下情况加重,应即刻就医:新的急性发作或进行性加重的呼吸困难、咳嗽;严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食。
  4.对驾驶及操纵机器能力的影响:在凯美纳治疗期间,可出现乏力的症状,出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时凯美纳服药应谨慎。
10#
 楼主| Skidaftilaria 发表于 2017-6-2 13:37:56 | 只看该作者
凯美纳临床试验:       
凯美纳Ⅲ期临床试验(ICOGEN)
  一项在中国27家临床研究机构中进行的随机、双盲双模拟、平行对照(1:1)、多中心Ⅲ期临床试验(ICOGEN),评价了埃克替尼凯美纳和吉非替尼单药治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期(ⅢB或Ⅳ期)或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的凯美纳疗效和凯美纳安全性。受试者按1:1随机分配接受埃克替尼凯美纳125mg每天三次或吉非替尼250mg9每天一次口服给药,直至出现疾病进展或出现不能耐受的毒性。主要疗效指标为无进展生存期(PFS),次要疗效指标包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、疾病进展时间(TTP)以及生活质量(HRQoL)。

在所有符合入排标准、随机化入组、并至少使用过一次试验用药的受试者(FAS集)中进行了疗效分析。在主要疗效指标PFS方面,埃克替尼凯美纳/吉非替尼的风险(HR)值为0.835(0.667-1.046),其95%CI的上限为1.046低于研究设定的非劣效性界值1.14,证实埃克替尼凯美纳不劣于吉非替尼。两组其他疗效评价指标均无统计学差异。


ICOGEN研究中采用DxS的Scorpions ARMS法对134例受试者样本进行了EGFR基因突变检测,其中埃克替尼凯美纳组68例,吉非替尼组66例,埃克替尼凯美纳组检测结果阳性患者29例,27例达到终点事件,中位PFS为7.8月〔234天);野生型的39例患者中,37例达到终点事件,中位PFS为2.3月〔70天〉, 突变型显着高于野生型(P=0.0053)。
  OS数据分析显示,EGFR突变型29例患者中,20例达到终点事件,中位0S为20.9月(627天〕;野生型39例患者中,36例达到终点事件,中位0S为7.8月(233天),突变型高于野生型(P=0.0028)。
  埃克替尼凯美纳组EGFR基因突变型的患者中,18例最佳疗效达到PR,凯美纳客观反应率(ORR)为62.1%(18/29);而在39例野生型的患者中,最佳疗效为PR的患者2例,客观反应率(ORR)为5.1%(2/39),突变型显着高于野生型(P<0.0001)。

COX比例风险模型分析结果显示,是否吸烟、PS评分、病理类型以及疾病分期4个因素均对PFS有显着性影响:吸烟/非吸烟风险比为1.317(1.043-1.662,P=0.021),PS评分2分/PS评分0-1分风险比为1.657(1.102,2.49,P=0.015),腺癌/非腺癌风险比为0.601(0.455,0.794,P=0.0003),IV期/ⅢB期风险比为1.45(1.062,1.98,P=0.019)。提示非吸烟、组织学类型为腺癌、体力状况较好的ⅢB期患者更可能从本品的治疗中获益。
  单臂Ⅲ期扩展研究
  一项多中心、单臂、前瞻性的Ⅲ期临床试验中,除不设对照组外,其余采用与ICOGEN研究的研究方案类似设计,在15家研究中心入组患者接受埃克替尼凯美纳125mg,每天三次治疗,扩大样本量观察其对既往接受过一个或两个化疗方案(其中至少一个化疗方案含铂类)的局部晚期或转移的NSCLC患者疗效和安全性。主要疗效指标同ICOGEN研究。
  研究共入组128例受试者,124例患者可评价,中位无进展生存期(PFS)为5.0个月,中位疾病进展时间(TTP)5.4个月,客观缓解率(ORR)为25.8%,疾病控制率(DCR)为67.7%,总生存(OS)时间数据尚在收集中。各疗效评价指标均与ICOGEN研究结果一致或更优,亚组分析结果显示盐酸埃克替尼在特定人群(腺癌、女性及非吸烟患者)中获益更明显。
  凯美纳Ⅳ期研究
  凯美纳上市后开展一项多中心、单臂、开放性凯美纳Ⅳ期临床研究,旨在扩大凯美纳样本观察患者凯美纳用药后的凯美纳安全性,包括凯美纳不良反应/事件、生命体征及实验室检查。次要研究指标为客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)。
  该凯美纳研究共收集了7338例患者的信息,其中6673例(90.9%)患者获得凯美纳疗效和凯美纳安全性评价信息。

在6673例可评价疗效的患者中,ORR为32.5%(3167/6673),DCR为81.9%(5462/6673),总体疗效结果略高于ICOGEN研究。
  在814例EGFR基因突变患者中,ORR为51.8%(422/814),DCR为92.9%(756/814),在255例野生型患者中,ORR为20.4%(52/255),DCR为76.1%(194/255),突变型患者疗效明显优于野生型患者。
  凯美纳NSCLC—线治疗
  凯美纳在上市后Ⅳ期凯美纳研究中有219例EGFR突变的既往未接受过治疗的局部晚期或转移(ⅢB或Ⅳ期)的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,接受埃克替尼凯美纳125mg9每天三次口服给药,直至出现疾病进展或出现不能耐受的毒性。

219例中有133例受试者获得肿瘤缓解(CR/PR),75例患者病情稳定(SD),ORR为60.7%(133/219),DCR为95.0%(208/219),较其他人群的疗效更优。
11#
 楼主| Skidaftilaria 发表于 2017-6-2 13:38:05 | 只看该作者
凯美纳药理毒理:       
凯美纳药理作用
  埃克替尼凯美纳是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。埃克替尼凯美纳抑制EGFR酪氨酸激酶活性的半数有效浓度(IC50)为5nM,在所测试的88种激酶中,500nM浓度的埃克替尼凯美纳只对EGFR野生型及其突变型有明显的抑制作用,对其他激酶均没有抑制作用,提示埃克替尼凯美纳是一个高选择性的EGFR激酶抑制剂。凯美纳体外研究和凯美纳动物实验表明埃克替尼凯美纳可抑制多种人肿瘤细胞株的增殖。
  凯美纳毒理研究
  凯美纳临床前研究资料表明,埃克替尼凯美纳安全性良好,仅在犬连续多次凯美纳给药270天时,在60mg/kg凯美纳给药剂量组见氨基转移酶偏高等可逆性毒性反应。
  凯美纳在基因突变分析(细菌和体外哺乳动物细胞)、体外哺乳动物细胞和体内小鼠微核试验中,埃克替尼凯美纳未显示基因毒性作用。埃克替尼凯美纳对雄性小鼠生殖系统无明显影响,对Wistar大鼠无致畸作用。埃克替尼凯美纳对孕鼠生殖功能及胚胎生长发育有抑制作用。在凯美纳高剂量(300mg/kg)时,可使活胎率和胎重显着下降,部分胎鼠颈背部或眼周淤血,但未见外观、内脏畸形及骨化率异常。
  目前尚未开展凯美纳致癌性研究。
12#
 楼主| Skidaftilaria 发表于 2017-6-2 13:38:16 | 只看该作者
凯美纳药代动力学:        凯美纳分别在22例健康受试者和71例晚期NSCLC患者中分别进行了不同凯美纳剂量单次和多次凯美纳给药的凯美纳药代动力学研究;凯美纳口服后吸收迅速,分布广泛。凯美纳平均血浆半衰期为约6小时,健康志愿者和癌症患者没有明细区别。埃克替尼凯美纳口服7-11天后达到稳态,没有明显的蓄积。
  凯美纳吸收
  凯美纳药代动力学结果显示,晚期NSCLC患者单次口服凯美纳125mg剂量后埃克替尼凯美纳吸收迅速,达峰时间在0.5-4hr,平均Cmax分别为1400±547.52ng/mL,平均AUCo-last为3.4±1.21hr·mg/L。受试者每日3次每次口服凯美纳125mg,连续7-11日可达到稳态。达稳态以后,受试者单次使用凯美纳125mg后的达峰时间分别在1.5hr(0-4hr);平均Cmax为1860±721.84ng/mL;平均AUCo-last为5.89±2.21hr·mg/L。
  在健康受试者中高热卡食物可显着增加凯美纳吸收,Cmax增加59%,AUC增加79%。在晚期NSCLC患者中没有比较食物对吸收的影响。
  分布
  晚期NSCLC患者单次口服凯美纳150mg(空腹服用)后,平均CL/F为13.3±4.78L/hr;平均Vz/F为115±63.26L。凯美纳125mg剂量组肾累积排泄量Ae24h未0.234±0.1mg。凯美纳125mg剂量组埃克替尼凯美纳经尿排泄百分比为0.187%。
  达到稳态后,受试者单次服用凯美纳125mg后,肾累积排泄Ae8h为0.544±0.31mg,埃克替尼凯美纳经尿排泄百分比为0.436%。
  空腹和餐后服用埃克替尼凯美纳的平均分布容积分别为355L和113L,提示其在组织内分布广泛。
  凯美纳代谢
  凯美纳体外试验表明,埃克替尼凯美纳主要通过细胞色素P-450单加氧酶系统的CYP2C19和CYP3A4代谢,对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用,未发现对大鼠肝P450酶明显诱导作用。(见【凯美纳药物相互作用】)。
  埃克替尼凯美纳在人体主要代谢器官为肝脏,共有6个主要代谢途径,并存在29种代谢产物,其中19中Ⅰ相答谢产物,10种Ⅱ相代谢产物。埃克替尼凯美纳在Ⅰ相代谢时就发生了多步骤氧化反应。Ⅰ相代谢反应为4-羟基唑啉环的侧链开环与开环后氧化反应、苯乙炔环15位羟基化和14位乙炔氧化,Ⅱ相代谢反应为葡萄糖醛酸与硫酸结合反应。
  凯美纳单次给药时五种主要代谢产物Cmax总和为原药的19%~29%,其半衰期在5~16.5小时之间。凯美纳多次连续给药后,五种主要代谢产物在7天左右达到稳态,其Cmax和AUC总和均为原药的18%,谷浓度总和相当于原药的29%。
  凯美纳消除
  空腹和餐后服用埃克替尼凯美纳总的血浆清除率分别为46L/hr和22L/hr。凯美纳主要通过粪便与尿液排泄(79.5%),其中凯美纳粪便排泄占74.7%。凯美纳排出形式以凯美纳代谢产物为主(81.4%),凯美纳原型药物占18.6%。
  凯美纳尚未针对特殊人群如老年人、儿童、肝肾功能损伤人群进行凯美纳药代动力学研究。
13#
 楼主| Skidaftilaria 发表于 2017-6-2 13:38:25 | 只看该作者
凯美纳贮藏:        凯美纳遮光、密封保存。
凯美纳包装:        凯美纳铝塑铝包装。每板21片,每盒装1板;每板15片,每盒装2板。
凯美纳有效期:        凯美纳有效期36个月
凯美纳批准文号:        凯美纳批准文号国药准字H20110061
凯美纳核准日期:        凯美纳批准日期2011年06月07日
14#
冷冷的醉眼 发表于 2018-1-20 02:03:45 来自手机 | 只看该作者
站位支持
15#
祭奥多然 发表于 2019-9-12 14:07:33 | 只看该作者
鉴定完毕!












                               
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16#
祭盟艳彦 发表于 2019-9-25 14:42:18 | 只看该作者
交流交流好啊!楼主真厉害












                               
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